吡啶是一類廣泛存在于藥物和天然產物分子中的重要分子骨架，同時也是重要的有機合成中間體以及配體結構單元，因此對吡啶環進行直接轉化具有重要意義。吡啶的不對稱C-H官能團化反應可以以高步驟經濟性得到手性吡啶，是合成這類產物的理想方法。但是到目前為止，僅有少數幾例的吡啶不對稱C-H官能團化反應報道，且反應僅發生在吡啶2位，而吡啶4位的不對稱C-H官能團化反應還未有報道。

　　中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室施世良課題組一直致力于發展新型手性氮雜環卡賓配體及其在挑戰性轉化中的應用。該組相繼報道了ANIPE和SIPE系列新型大位阻手性氮雜環卡賓配體，并應用于鎳催化的吡啶（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628.）和多氟芳烴衍生物(Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 13433.)的分子內不對稱C-H烷基化反應。近期，他們利用這類大位阻的手性氮雜環卡賓配體首次實現了吡啶4位的分子間不對稱C-H官能團化反應(J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI：10.1021/jacs.2c04043. 見圖1)。以反式β取代苯乙烯和吡啶作為原料，可以發生高效的、100%原子利用率的氫芳基化反應，以優秀的區域選擇性（大于98/2 rr）和對映選擇性(高達97% ee)得到一系列手性烷基吡啶。該方法具有良好的底物適用性，苯乙烯底物苯環上可以兼容各類烷基、烷氧基以及嗎啉、哌啶、吡咯等雜環，反應均能以優秀的區域選擇性得到馬氏選擇性的產物。2位具有取代基的吡啶以及喹啉均可以順利發生反應。通過開展控制實驗，發現反式烯烴和順式烯烴在反應活性和區域選擇性上存在著較大差異，反式烯烴作為底物時具有更高的反應活性、區域選擇性以及對映選擇性。與山東大學張冬菊教授課題組合作進行理論計算后，作者認為這種差別產生的原因是反式烯烴中的芳環與卡賓配體手性片段中的苯基之間有強的π-π相互作用，致使反應活化能更低，且生成R和S構型產物的過渡態能量差更大。同時理論計算表明，該反應通過配體-配體氫轉移機理發生，且該步是反應的決速步和對映選擇性控制步驟。該研究工作為吡啶4位的不對稱C-H官能團化反應提供了一種高效的方法，同時也實現了首例鎳催化的烯烴分子間不對稱氫芳基化反應。

圖1 鎳催化的吡啶對位不對稱C-H烷基化反應

　　以上工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、中科院、上海有機所以及金屬有機化學國家重點實驗室的大力資助。