近日，中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉中心張勝男副研究員（劉聰課題組）與美國邁阿密大學的Grace Zhai以及上海交通大學Bio-X研究院李丹課題組合作，在eLife雜志在線發表了題為“Specific binding of Hsp27 and phosphorylated Tau mitigates abnormal Tau aggregation-induced pathology”的研究論文。該研究發現分子伴侶Hsp27能夠特異性識別并有效抑制病理性的磷酸化微管相關蛋白Tau（phosphorylated Tau, pTau）的淀粉樣聚集，并通過整合多種生物物理學方法闡明Hsp27特異性識pTau蛋白的結構基礎。進一步，研究人員發現Hsp27可以通過有效抑制pTau病理性聚集來顯著延緩pTau在阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）動物模型中產生的病理毒性。本工作為潛在靶向分子伴侶的藥物研發提供了新思路。
AD作為最常見的神經退行性疾病，目前全球確診患者已超過5000萬，至今尚無特效藥物，其嚴重影響人類生命健康（尤其是65歲以上老年人）。β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外斑塊和過度磷酸化的 Tau蛋白在細胞內形成的神經纖維纏結是AD的典型病理學特征。目前，針對β淀粉樣蛋白為靶點的抗AD藥物研發幾乎都以失敗而告終，人們把更多的研究目光轉移到了Tau蛋白上。Tau蛋白是一類微管相關蛋白，主要位于神經元軸突內，維持微管的穩定性，在軸突生長中起到重要作用。過度磷酸化會使得Tau蛋白從微管解離，并聚集形成病理毒性的淀粉樣纖維，這個過程與AD的發生、發展密切相關。分子伴侶蛋白對于維持細胞內蛋白質穩態具有十分重要的作用，多種分子伴侶在不同的AD模型中呈現出不同程度的神經保護作用，分子伴侶目前也被認為是AD藥物研發的潛在靶點之一。因此，研究具有病理毒性的pTau與分子伴侶之間的相互作用機制對于AD藥物研發具有重要意義。
圖1 Hsp27在AD病人大腦中與pTau聚集體部分共定位
在本項工作中，研究者首先在AD病人大腦的額葉皮層中發現分子伴侶Hsp27的表達量被顯著上調，并與pTau聚集體部分共定位（圖1）。在 AD果蠅模型中，Hsp27過表達可以顯著地降低病理性 pTau的含量，抑制pTau淀粉樣聚集，并重塑果蠅大腦神經氈的尺寸（圖2）。因此，Hsp27在AD果蠅模型中呈現顯著的神經保護作用，其可以通過降低pTau病理毒性的淀粉樣聚集來延緩病理性突觸退變。進一步的體外研究表明，Hsp27能夠特異性識別pTau蛋白并抑制其淀粉樣聚集。研究者利用核磁共振和質譜-交聯等技術探究了Hsp27特異性識別pTau的分子機制（圖3）。Hsp27的不同結構域在結合并抑制pTau淀粉樣聚集中起著不同的作用，Hsp27主要利用其N端結構域識別pTau蛋白的多個病理性磷酸化位點，進而抑制pTau的淀粉樣聚集。同時，Hsp27利用其核心結構域通過結合pTau的聚集核心區域（306VQIVYK311）來抑制其病理性聚集。
圖2 Hsp27在AD果蠅模型中降低pTau含量及病理性聚集，從而有效延緩pTau誘發的突觸退變
綜上，本工作發現分子伴侶Hsp27在體內和體外通過特異性識別具有病理毒性的pTau，抑制其淀粉樣聚集，并顯著延緩其引起的神經病理毒性，揭示了Hsp27與pTau相互作用的分子機制。本工作對于揭示分子伴侶在AD中如何發揮神經保護作用提供了新的理論依據，為靶向分子伴侶的AD預防和藥物研發提供了新的思路。
圖3 Hsp27不同結構域和截斷型pTau的相互作用表征
中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心劉聰課題組張勝男副研究員，Grace Zhai課題組博士研究生朱一，李丹課題組博士研究生盧金霞和劉聰課題組博士研究生劉振穎為共同第一作者。美國邁阿密大學的Grace Zhai教授與上海交通大學李丹教授為本工作共同通訊作者。交叉中心的賀焯皓及張耀陽課題組均對本課題做出了重要的實驗方面的支持。
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